GPCRs有哪些种类？

GPCRs 并非“一种”受体，而是由五个主要家族构成的庞大信号网络

简单直接地说，GPCRs（G蛋白偶联受体）并非单一类型，而是根据序列同源性和结构特征被划分为五大家族：视紫红质家族（Class A）、分泌素家族（Class B1）、黏附家族（Class B2）、谷氨酸家族（Class C）以及Frizzled/Taste2家族（Class F）。其中Class A家族占所有GPCRs的85%以上，是目前药物研发最密集的区域，而黏附家族和Frizzled家族则是近年来才被“重新归类”的相对新兴领域。

GPCRs 分类的“正统”框架：从A到F的五大类

在1990年代，国际药理学联合会（IUPHAR）主导了GPCRs的分类工作，最终确立了目前最权威的GRAFS分类系统（即Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin五个单词的首字母）。这套系统基于系统发育树分析，将人类已知的800多个GPCRs（其中约400个为嗅觉受体）划分为以下五类：

1. Class A：视紫红质家族（Rhodopsin Family）

• 规模最大：包含约700个成员（包括嗅觉受体），非嗅觉受体约250个。
• 典型特征：拥有极短的N端胞外域，配体（如光、小分子胺类、多肽）通常嵌入跨膜核心。
• 经典代表：β2肾上腺素受体（治疗哮喘的沙丁胺醇靶点）、μ阿片受体（吗啡靶点）、多巴胺D2受体（抗精神病药靶点）。
• 药物占比：目前市面约35%的获批药物靶向Class A GPCRs，主要集中在神经精神、心血管、代谢疾病领域。

2. Class B1：分泌素家族（Secretin Family）

• 成员数量：15个成员，均为多肽激素受体。
• 结构特点：拥有较长的N端胞外域（约120个氨基酸），配体结合主要依赖胞外域，而非跨膜口袋。
• 关键成员：胰高血糖素受体（GCGR，糖尿病靶点）、GLP-1受体（司美格鲁肽靶点）、降钙素受体。
• 临床意义：近年来因GLP-1受体激动剂在减肥和糖尿病领域的爆发，Class B1成为制药界最炙手可热的家族之一。

3. Class B2：黏附家族（Adhesion Family）

• 成员数量：33个成员，是GPCRs中结构最“奇特”的一类。
• 核心特征：拥有极长的N端结构域，包含多种黏附模块（如EGF样、GPS结构域），往往通过自身蛋白水解（autoproteolysis）激活。
• 生理功能：参与细胞-细胞黏附、免疫调节、发育过程。例如GPR56与大脑皮层发育有关，LAT1与免疫突触形成相关。
• 药物现状：目前尚无直接靶向黏附家族的小分子药物获批，但多个抗体药物处于临床阶段，主要针对癌症和纤维化疾病。

4. Class C：谷氨酸家族（Glutamate Family）

• 成员数量：22个成员。
• 独特结构：拥有巨大的“捕蝇草”状N端胞外域（Venus Flytrap Domain, VFTD），配体（如谷氨酸、GABA、钙离子）先结合在VFTD上，再通过构象变化激活受体。
• 代表成员：代谢型谷氨酸受体（mGluR1-8）、GABA-B受体、钙敏感受体（CaSR，治疗甲状旁腺功能亢进药物西那卡塞的靶点）。
• 应用：mGluR5调节剂正在被研究用于脆性X综合征和抑郁症。

5. Class F：Frizzled/Taste2家族（Frizzled & Taste2）

• 成员构成：包括10个Frizzled受体（介导Wnt信号通路）和25个苦味味觉受体TAS2R。
• 信号机制：Frizzled受体既通过G蛋白（主要是Gi/o和Gq）传递信号，也通过非G蛋白依赖的β-catenin通路（经典Wnt通路）发挥作用，因此曾被归类为“非典型GPCR”。
• 临床潜力：Frizzled受体在癌症干细胞、骨代谢、视网膜血管生成中起关键作用，目前多个靶向Frizzled的抗体进入临床前研究。TAS2R则与营养感知和药物苦味相关。

一个被遗忘的“第六类”与分类争议

实际上，在GRAFS系统之外，还有一小类GPCRs被称为“其他”家族，包括GPR18、GPR55、GPR119等孤儿受体（配体未知），它们有时被归入Class A，但系统发育分析显示其与经典Class A差异较大。此外，嗅觉受体（ORs）虽然属于Class A，但因其数量庞大（约400个）且功能高度特化，在研究中常被单独讨论。

一个实用的分类对比表

为什么你需要知道这些分类？—— 对药物研发和AI应用的意义

如果你是药物研发从业者或AI制药爱好者，理解GPCRs的分类极其重要：

• 靶点选择：Class A的配体结合口袋保守且浅，适合小分子药物；而Class B1和Class C的配体结合区在胞外域，更需大分子生物药或环肽。
• AI预测难度：Class A有大量晶体结构（PDB数据丰富），AI模型（如AlphaFold2）预测准确度极高；而黏附家族和Frizzled家族因结构动态性大、缺乏配体共晶结构，AI预测常出现“幻象结构”，需要特别注意。
• 脱靶风险：许多药物因非特异性结合多个Class A家族成员导致副作用，例如抗精神病药氯氮平同时作用于D2、5-HT2A、H1等10余个受体。

相关问题

• GPCRs 的“孤儿受体”是什么？ — 指那些内源性配体尚未被发现的GPCRs，目前约140个，是AI虚拟筛选和去孤儿化研究的热点，例如GPR55被证明是LPI的受体。
• GPCRs 的偏向性信号（Biased Signaling）是如何发现的？ — 指同一GPCR被不同配体激活后，只激活G蛋白通路而不激活β-arrestin通路（或反之），这一发现催生了更安全、副作用更低的“偏向性配体”设计，例如TRV027（AT1R偏向性配体）用于心衰。
• GPCRs 的二聚化（Dimerization）是否普遍？ — Class C（如GABA-B受体）必须形成异源二聚体才能功能，而Class A中二聚化现象存在争议，但近年来冷冻电镜已证实部分Class A（如阿片受体）可形成同源或异源二聚体，并影响药效。
• AI如何帮助设计GPCR靶向药物？ — 除了AlphaFold预测结构，目前主流方法是“基于结构的虚拟筛选”（如使用薛定谔、Rosetta）和“生成式AI”（如利用扩散模型生成新型骨架配体），工具包括AlphaFold3（AlphaFold Server）和专业的药物发现平台如薛定谔（Schrödinger）。
• GPCRs 除了G蛋白还能通过哪些通路传导信号？ — 除了经典的G蛋白通路，GPCRs还可通过β-arrestin、GRK、甚至直接与离子通道偶联（如GIRK钾通道）传递信号，这叫“非G蛋白依赖信号”，是当前药物研发的重要方向。